細(xì)胞色素 P-450 是一群基因超家族編碼的酶蛋白，人類基因組計劃至少已鑒定出細(xì)胞色素P-450包括57種基因。細(xì)胞色素P-450在人體許多組織中存在，但主要存在肝臟中，在激素合成與分解、膽固醇代謝、維生素D代謝中均有重要作用。肝臟和腎臟是人體最主要的代謝通道，化學(xué)品及其代謝產(chǎn)物除對目標(biāo)器官的毒性作用以外，也可能由于代謝過程及其產(chǎn)物的留存對肝腎造成損害，一些低毒化學(xué)品的長期低劑量攝入也可能影響肝腎功能?；瘜W(xué)品及其各級代謝產(chǎn)物間的毒性可以有很大差異，并且作用于不同器官組織，因此一個化學(xué)品對人體可有多種毒性，同時傷害多個器官組織。代謝產(chǎn)物在生物體內(nèi)的化學(xué)穩(wěn)定性和生物化學(xué)穩(wěn)定性與其毒性有很大關(guān)系。代謝產(chǎn)物在生物體內(nèi)的半衰期可以從幾毫秒到幾小時或幾天，過短半衰期的代謝產(chǎn)物不足以對目標(biāo)器官或組織產(chǎn)生毒副作用，而穩(wěn)定的代謝產(chǎn)物可以較長時間留存在產(chǎn)生它們的細(xì)胞和組織內(nèi)，對目標(biāo)器官和組織發(fā)揮毒性作用。
化學(xué)品對人體健康危害與化學(xué)品的攝人方式、化學(xué)品在人體內(nèi)的代謝途徑、個體的耐受性和遺傳差異有密切關(guān)系。例如，乙醇(俗稱酒精)作為一種對人體健康危害較小的低毒化學(xué)品，也是白酒、葡萄酒、黃酒、果酒等各種酒類和含酒精飲料的重要成分，但是大量飲酒對人體健康是有害的，包括可能導(dǎo)致興奮、嘔吐、昏迷、心律失常、全身麻醉等問題，長期過量飲酒會引發(fā)酒精代謝綜合征，如高乳酸血癥、酸中毒、高尿酸血癥及脂肪肝等。乙醇也是一種中樞神經(jīng)抑制劑，對神經(jīng)細(xì)胞有毒性作用，會導(dǎo)致酒精性精神障礙、大腦萎縮、智力減退等。乙醇對人的口服最小中毒劑量(TDLO)為50~1400mgkg，包括50mg/kg時的胃液分泌改變，700mg/kg時的行為改變(心理生理測試結(jié)果改變)，1400mgkg時的頭疼惡心或者嘔吐、嗜睡等。乙醇對動物的毒性因攝人方式不同而有很大差異，乙醇對大鼠的口服半致死量(LD)為7060mg/kg，靜脈注射半致死量(LD)為1440mg/kg，動脈注射半致死量(LD,)為 11 mg/kg;乙醇對小鼠的口服半致死量(LD)為3450 mg/kg，腹腔注射半致死量(LD)為528mg/kg，皮下注射半致死量(LD)為8285mg/kg，靜脈注射半致死量(LD)為1973 mg/kg.
眾所周知，每個人的酒量(對乙醇的耐受度)有很大差別，有的人能一次喝一斤白酒不醉，而有的人喝不到一兩白酒就醉;有的人喝一瓶白酒臉部不變色、心跳不加速，而有的人喝幾口白酒就臉色通紅、心跳加速。研究證明飲酒5min后乙醇很快經(jīng)口腔、食管、胃、腸等器官直接通過生物膜進(jìn)入血液循環(huán)，迅速地被運輸?shù)饺砀鹘M織器官進(jìn)行代謝利用。胃和腸道吸收的酒精經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)人肝臟，有90%~95%的乙醇在肝臟代謝，其余的在腎臟、肌肉及其他組織器官中代謝，僅有2%~10%的乙醇通過腎臟、肺和汗液等以原有形式排出體外。乙醇在肝臟內(nèi)的代謝需要經(jīng)過兩步，最終代謝成為水和二氧化碳，同時釋放出大量腺嘌呤核苷三磷酸(Adenosintiphosphate，ATP)。當(dāng)血液中乙醇濃度不高時，在乙醇脫氫酶(Alcohol dehydrogenase,ADH)催化下乙醇被氧化成為乙醛:當(dāng)乙醇濃度過高時，乙醇除通過 ADH 代謝系統(tǒng)進(jìn)行氧化，還需要借助于過氧化氫氧化酶系統(tǒng)、微粒體乙醇氧化系統(tǒng)和膜結(jié)合離子轉(zhuǎn)送系統(tǒng)等進(jìn)行代謝形成乙醛。乙醛在線粒體內(nèi)經(jīng)過乙醛脫氫酶(Aldehyde dehydrogenase，ALDH)轉(zhuǎn)化為乙酸，然后乙酸再以乙酰輔酶 A的形式進(jìn)人三羧酸循環(huán)，氧化成水、二氧化碳同時釋放出大量 ATP。在上述乙醇代謝過程中乙醛脫氫酶最為關(guān)鍵，它使乙醛氧化為乙酸，并決定著乙醇的代謝速度。乙醛脫氫酶活性的高低主要與遺傳因素有關(guān)，乙醛脫氫酶活性高的人，乙醇代謝能力強，酒量大;醛脫氫酶活性低的人乙醇代謝能力弱，酒量小。個體的乙醛脫氫酶的活性在一定條件下也可以通過乙醇誘導(dǎo)而增強，經(jīng)常喝酒可以使此酶活性增加從而增加酒量，但酒量提高不可能無限制，因為人的酶系統(tǒng)受遺傳因素控制，體內(nèi)的乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶比例相對穩(wěn)定。體內(nèi)大量乙醇的代謝可以引起線粒體中還原型谷胱甘肽Glutathione，GSH)活性選擇性缺乏，導(dǎo)致呼吸鏈產(chǎn)生的0,自由基不能得到及時運載，并在活性超氧化物歧化酶(Superoxidedismutase，SOD)作用下形成HOz，當(dāng)產(chǎn)生的 HO,量超過體內(nèi)過氧化氫酶(Catalase，CAT)和過氧化物酶(Peroxidase，POD)將其代謝為水的能力時，累積的 HO,將破壞超氧化物歧化酶活性導(dǎo)致線粒體的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)引起肝細(xì)胞 DNA 裂解,可能導(dǎo)致肝的癌變。體內(nèi)乙醇代謝所釋放的高熱量(29.7kJ/g)可導(dǎo)致一系列的代謝紊亂、抗體的產(chǎn)生、酶失活、影響 DNA的修復(fù)等，也可促進(jìn)自由基介導(dǎo)的組織損害及脂質(zhì)過氧化作用及增加膠原蛋白的合成等，進(jìn)而引發(fā)一系列酒精代謝綜合征。
